Testikkelmangel – et genetisk mysterium

Forfatter: Monica A Sundset

Testikkelmangel (kryptorkidisme) er en arvelig feil, trolig recessivt arvet, som ser ut til og innvolvere flere gener (Cox et al. 1978; Rothchild et al. 1988), i tillegg til epigenetiske faktorer og miljø. Genetikken er svært komplisert og i et nytt amerikansk studie forsøker man nå og identifisere hvilke genetiske markører som gir kryptorkidisme hos Siberian huskies (Zhao et al. 2014; Zhao et al. 2010). Disse studiene indikerer at det kan være ulike gener som er ansvarlig for testikkelmangel i ulike hunderaser, og selv i den samme familien innen samme rase.

Ordet "cryptokidisme" er satt sammen av ordet "crypt" (som betyr gjemt) og ordet "orchid" som refererer til at testiklene ligner på orkide-knopper.

Scrotum / pungen er en romslig hudsekk som omslutter testiklene og første delen av sædveiene hos pattedyr. Hver testikkel befinner seg i et eget rom som via lyskekanalen står i forbindelse med bukhulen. Hos de fleste pattedyr vil testikkelen forflytte seg gjennom lyskekanalen og ned i pungen i løpet av fosterlivet eller hos det unge dyret (Fig. 1), kanalen til pungen lukkes senere (ved at "inguinal ringen" lukkes) men før denne ringen lukkes vil testiklene kunne vandre opp og ned i kanalen. Det er viktig for utviklingen av sædceller at testiklene ligger i pungen der det er lavere temperatur enn i kroppshulen.

Hos hunder er som regel begge testikler er på plass ved salgsalder (8 uker), men de kan trekke seg tilbake / være på vandring i månedsvis etter dette, og det er da mulighet for at de enten faller på plass igjen, eller forblir tilbaketrukket. Hos de fleste hannhunder er begge testiklene på plass i pungen ved 6-8 måneders alderen, men hos noen er bare én testikkel på plass (ensidig kryptorkid) (Fig. 2) eller begge testiklene kan mangle (tosidig kryptokid). Ensidig kryptorchidisme er tre ganger så vanlig som tosidig kryptokidisme i følge amerikanske data, og det er dobbelt så stor sjanse for at det er den høyre testikkelen som ikke kommer ned i pungen enn den venstre ved ensidig kryptorkidisme (Purina Pro Club, 2008). Den kryptorkide testikkelen ligger da enten i bukhulen, i lyskekanalen eller like foran pungen (kjennes som en avgrenset kul som kan skyves på). Man kan ikke med endelig sikkerhet si om testiklene kommer på normal plass før i 12 månedersalderen, og det er vanlig at oppdretter betaler tilbake en del av kjøpesummen dersom hunden er kryptorkid ved 18 måneder alderen jfr salgskontrakt.

Forekomst
Testikkelmangel / kryptorkidisme forekommer hos alle hunderaser, men frekvensen varierer (1-11%) (Amann & Veeramachaeneni 2007). Helseundersøkelsen til den Amerikanske Siberian Husky Health Foundation s (SHHF) 2005/2006 viste at hele 14% av hannhundene i vår rase Siberian husky er kryptorchide. Jeg er spent på resultatene fra den Norske Helseundersøkelsen på Siberian huskies, og om forekomsten her i Norge er den samme som den som er rapportert i den Amerikanske undersøkelsen. Desverre registreres ikke testikkelmangel i DogWeb / NKK, slik at informasjon om forekomst i de ulike linjene kan være vanskelig tilgjengelig.

Kryptorkide hannhunder kan leve helt normale liv
Kryptorkide testikler mister evnen til å produsere befruktningsdyktige sædceller pga temperaturforholdene som er anderledes enn i pungen, men de vil likevel produsere kjønnshormoner. Både ensidige og tosidig kryptorchide hunder vil derfor utvikle normale sekundære kjønnstrekk, og de fleste hannhunder med denne tilstanden lever helt normale liv uten problemer.

Skal ikke benyttes i avl og kan ikke stilles ut
Kryptorkide hannhunder skal ikke benyttes i avl, og avkom etter hannhunder med testikkelfeil kan heller ikke registreres. Sheila Morrissey (PhD i veterinærmedisin), genetics chair-woman i den Amerikanske Siberian Huskyklubben, uttaler at søsken av kryptiorkide hannhunder også kan være bærere (uansett kjønn) og bør avles forsiktig på for og redusere sjansen for at egenskapen overføres videre til neste generasjon (Purina Pro Club - Working Group Update 2008, 4:1-2).

Kryptorkide hannhunder er diskvalifisert fra og delta på utstilling. NKK har imidlertid vedtatt at hunder (inkludert krytorkide) som er sterilisert / kastrert pga sykdom eller skader kan stille på prøve og aktivitet. Kryptorkide hunder som ikke er kastrert kan stilles på prøve og aktiviteter. Søknad om å stille på prøve / aktivitet med sterilisert / kastrert hund må sendes NKK sammen med en veterinærattest som angir grunn for sterilisering / kastrering. Kopi av søknaden sendes til raseklubben. Hunder som steriliseres / kastreres etter 1. februar 2015 på annet grunnlag tillates ikke å stille på prøver eller aktivitetskonkurranser.

Testikkelmangel regnes likevel ikke som en sykdom. Hunden er ellers normal og vil fungere som normalt bortsett fra at de ikke kan brukes i avl og utstilling / prøve.

Økt risiko for dreining og kreft

Kryptorkide testikler (særlig de som er i bukhulen) er imidlertid mer utsatt for dreining og kreftsvulster enn testikler i pungen. Dreining av en kryptorkid testikkel, plassert i bukhulen, gir plutselige og intense buksmerter, og slike hunder må oftest opereres (testikkelen fjernes). Noen veterinærer vil derfor anbefale at kryptorkide hunder kastreres i ung alder. I Norge har vi et generelt forbud mot å kastrasjon av hunder. Ved sykdom hvor kastrasjon kan forsvares som del av behandlingen, kan veterinær likevel foreta inngrepet på ”medisinsk grunnlag”. Det diskuteres hvorvidt kryptorkisme hos en ellers frisk hund gir medisinsk grunnlag for kastrasjon.

Genetikk
Forskningen så langt har identifisert en rekke potensielle gener som kan være assoisert med testikkelmangel hos hund, og det er mulig at ulike gener er ansvarlig for testikkelmangel i ulike hunderaser, og selv innenfor samme familie innen samme rase!

Så langt har ikke genene som forårsaker testikkelmangel hos Siberian huskies blitt sikkert identifisert. Videre studier er nødvendig. Målet med disse genetiske studiene er på sikt og kunne utvikle genetiske tester som kan være til hjelp i avl.

I et stort studie av 2,912 cryptorchid dogs ble det påvist 14 ulike raser som hadde økt risiko for og utvikle testikkelmangel (Hayes et al. 1985). Blant nært beslektede raser (feks toy, miniature, and standard poodles), var risikoen for og utvikle testikkelmangel alltid større hos små raser enn hos store raser, noe som indikerer at dette er en arvelig feil som delvis kan relateres til fysisk størrelse eller vekstraten til de innvolverte anatomiske strukturene.

Zhao et al. (2010) identifiserte totalt 49 SNPs (single nucleotide polymorhisms) fra 20 ulike gener som de mente kunne være assosiert med testikkelmangel hos Siberian huskies. Syv av SNPs i "collagen type II alfa 1 (COL2A1) genet" var assosiert med forekomst av kryprokidisme. Videre analyse viste at bare ett SNP (rs23358342) fra dette genet var signifikant for Siberian huskies og andre nært beslektede hunder, men ikke signifikant for alle Siberian huskiene i studiet (n=156). COL2A1-genet er viktig for testikkelutviklingen og vandringen av testikkelen ned i pungen, og vurderes derfor som et potensielt kandidat-gen for kryptokidisme hos Siberian huskies. Videre studier er imidlertid nødvendige for og avklare dette helt sikkert.

I en nylig publisert fagartikkel (Zhao et al. 2014) identifiserer samme faggruppe 6 putative genomiske kandidat-regioner hos Siberian huskies (n=204 hunder): CFA6, CFA9, CFA24, CFA27 og CFAX. Disse regionene viste en høy prosent av genetisk variasjon sammenlignet med de andre regionene på genomet. De 3 kandidat-genene Q9TS15_CANFA (matrix metallo-proteinase 9 precursor) (CFA24), ADAMTS20 (ADAM metallopeptidase med thrombospondin type 1 motif, 20) (CFA27) og MIDI1IP1 (MID 1 interacting protein 1) (CFAX) er kjent for og være funksjonelt relatert til ekstracellulær matrix remodellering, og hindrer / avbryter trolig normal vandring av testikkelen ned til pungen. Videre undersøkelser av mutasjoner i disse genom-regionene er nødvendig for og kunne identifisere de sjeldne variasjonene som er forbundet med testikkelmangel hos Siberian huskies.

Epigenetikk og miljø
Forskerne mener også at epigenetikk og miljø påvirke testikkelutviklingen hos pattedyr (Amann & Veeramachaeneni, 2007). Epigenetikk er studier av hvordan miljøet påvirker aktiviteten og funksjonen til våre gener. Det er ikke bare de nedarvede genene som bestemmer hvordan kroppen vår ser ut og fungerer. Hvilke gener som er skrudd på eller av, eller hvordan kroppen leser av genene til enhver tid, er også viktig. Denne delen av genetikken kalles epigenetikk, og har forandret måten forskerne ser arvestoffet vårt på. Mens en mutasjon forandrer DNA-sekvensen i genene, kan epigenetiske faktorer forandre hvordan genet brukes, mens DNA-sekvensen er uforandret.

Konklusjon
Forskerne har så langt ikke klart og finne ut hvilke gener som gir testikkelmangel (kryptorkidisme) hos hund. Genetikken er svært kompleks og innvolverer trolig flere gener, og trolig ulike gener hos ulike raser og til og med innenfor sammen rase. Epigenetikk og miljø påvirker også testikkelutviklingen. I og med at vi ikke kjenner genetikken kan det virke som testikkelfeil dukker opp "litt tilfeldig" i populasjonen (det kan gå flere generasjoner mellom hver gang det dukker opp i en linje), og noen hunderraser er mere utsatt for og få denne feilen, feks vår egen hunderase Siberian huskies. Det skal ikke avles på hunder med testikkelfeil (avkom kan ikke registreres), og dersom man har hunder som har gitt avkom med testikkelfeil bør man ikke gjenta samme kombinasjon på nytt.



Fig. 1. Testikkelene starter opp i abdomen, like bake nyrene, og vandrer deretter ned gjennom lyskekanalen / "inguinal kanalen" før de ender opp i pungen / scrotum.

Fig. 2. Illustrasjonen viser en ensidig cryptorchid hund.

_________________________________________________________________________________

Referanser
• Amann RP, Veeramachaeneni DN. 2007. Cryprochidism in common eutherian mammals. Reproduction 133: 541-561.
• Cox VS, Wallace LJ, Jessen CR. 1978. An anatomic and genetic study of canine cryprochidism. Teratology 18: 233-240.
• Hayes HM, Wilson GP, Pendergrass TW, Cox SV. 1985. Canine cryptorchism and subsequent testicular neoplasia: Case-control study with epidemiologic update. Teratology 32: 51–56.
• Purina Pro Club - Working Group Update 2008, 4:1-2.
• Rothschild MF, Christian LL, Blanchard W. 1988. Evidence for multigene control of cryprochidism in swine. J. Hered. 79: 313-314.
• Zhao X, Du ZQ, Rotshcild MF. 2010. An association study of 20 candidate genes with cryptorchidism in Siberian husky dogs. J. Anim. Breed Genet. 127: 327-331.
• Zhao X, Onteru S, Saatchi M, Garrick D, Rothschild M. 2014. A genome-wide association study for canine cryptorchidism in Siberian huskies. J. Anim. Breed. Genet. 131:202-209.